Биологические препараты

Старая идея, новая адаптация биологических препаратов
Биологические препараты не новы; Разработка человеческого гормона роста, инсулина и средств, стимулирующих эритроциты, произошла несколько десятилетий назад, но цели возросли в геометрической прогрессии благодаря новой генетической информации и новому пониманию субклеточных каскадов и болезненных процессов. Научные области, используемые при разработке биологических препаратов, включают геномику и протеомику, а также технологии микрочипов, клеточных культур и технологий моноклональных антител.

Расширение знаний о генетике и клеточных процессах приводит к появлению потенциальных новых биологических (и лекарственных) мишеней на каждом этапе процесса производства белка. Это приводит к появлению новых методов лечения, которые, в свою очередь, приводят к новому пониманию болезней.

Биологические препараты определили новые цели для лечения анемии, муковисцидоза, недостаточности роста, диабета, гемофилии, гепатита, остроконечных кондилом, отторжения трансплантата и рака. Биологические препараты предсказывают генетическую предрасположенность к таким заболеваниям, как болезнь Паркинсона. Нелекарственные биологические препараты включают культивированные ткани и супрессанты иммунной системы для трансплантации, а также факторы роста для восстановления тканей для лечения таких состояний, как язвы диабетической стопы.

Как и в случае с низкомолекулярными лекарствами, исследования и разработки биологических препаратов являются дорогостоящими и рискованными, часто заканчивающимися неудачей. В то время как фармацевтические компании нацелены на наиболее распространенные заболевания и состояния, биотехнологии, как правило, нацелены на более трудно поддающиеся лечению группы населения, которые слишком малы для того, чтобы фармацевтические компании могли окупить затраты на разработку лекарств. Тем не менее, новые биологические препараты также нацелены на широко распространенные заболевания, что имеет серьезные последствия: препарат стоимостью 20 долларов США000 в год, который полезен для 1 человека из 100,000 оказывает гораздо меньшее влияние на стоимость плана медицинского страхования. структуре, чем лекарство стоимостью 5 долларов000-в год, которое полезно для 1 из 100 человек.

Многие из следующих блокбастеров вполне могут стать биологическими препаратами. Два противодиабетических препарата, Симлин (прамлинтида ацетат) и Эксенатид (синтетический эксендин-4), соответствуют определению биологических препаратов. То же самое касается моноклональных антител и ингибиторов TNF, а также ингибиторов ангиогенеза, таких как недавно выпущенные Авастин (бевацизумаб) и Эрбитукс (цетуксимаб).

Органическое происхождение биологических препаратов
В настоящее время не существует простого способа определить все лекарства, которые считаются биологическими препаратами. Существует множество фракций, которые хотят по-разному определять биологические препараты. Некоторые могли бы применить строгое определение биологических препаратов, диктующее, что эти продукты имеют две важные характеристики, которые отличают их физическую структуру от лекарств химического происхождения: их могут производить только живые системы, а биологические препараты представляют собой относительно большие молекулы с изначально гетерогенной структурой, которая может содержать сотни аминокислоты.

Некоторые группы расширили бы определение биологических препаратов, включив в него любое вещество, состоящее из органических молекул, независимо от их размера. Третьи считают, что любой продукт биологического происхождения можно назвать биологическим, и еще больше полагают, что любая сложная молекула — независимо от того, как она произведена — должна относиться к этому классу. Другие могут включать в себя вещества, которые создаются в других организмах, но не являются очень сложными, например, гормоны эстрогены, экстрагированные из мочи беременных кобыл (Премарин).

Независимо от того, какое определение используется, его, вероятно, потребуется изменить по мере появления на рынке новых продуктов. За некоторыми исключениями, в этой статье будет использоваться определение, согласно которому биологические препараты создаются микроорганизмами или клетками млекопитающих и представляют собой большие сложные молекулы, большинство из которых представляют собой белки или полипептиды.

Процесс производства химических лекарств относительно четко определен, что позволяет производить эти лекарства в одинаковых больших количествах. Однако биологические препараты имеют сложный производственный процесс, в результате которого обычно получаются небольшие количества. Трудно масштабировать биологические препараты из лабораторных количеств, используемых для раннего анализа и доклинических испытаний, до более крупных партий и поддерживать чистоту продукта и эквивалентность от партии к партии.

Биологические препараты часто чрезвычайно чувствительны к физическим условиям (температуре, силам сдвига, химической фазе и свету) и ферментативному действию. Они обычно требуют сложных биоанализов для выпуска партии и оценки стабильности, а не химических тестов на идентичность и чистоту.

Как они работают с биологическими препаратами
Терапевтической мишенью биологического препарата всегда является ген или белок. Тот факт, что генетическая информация декодируется одинаково во всех клетках, независимо от вида, позволяет людям изучать функции генов у червей или рыбок данио.

Рекомбинантная ДНК, важный процесс производства биологических препаратов, требует выделения ДНК из клеток человека и потенциальной модификации этого сегмента ДНК, вставки его в бактерии или клетки млекопитающих и получения этим организмом или клеткой возможности экспрессировать ее. Процесс разработки включает несколько этапов: обнаружение генов, кодирующих белки, клонирование генов, воспроизведение белков, связанных с генами, определение роли белков в процессе заболевания, а затем разработка потенциальной терапии.

Все новые идентифицированные белки подвергаются серии клеточных анализов, предоставляющих информацию о том, как конкретный белок меняет биологический процесс. Биоанализы для определения эффективности используют биологические индикаторы живых организмов или тканей. Они могут включать клеточные культуры тканей, технологию экспрессии микроматриц, нокаутные модели животных, модели трансгенных животных, а также технологию антисмысловых антител или антител (например, характеристику диагностических антител).

Существует больший потенциал иммунных реакций на биологические препараты, чем на химические препараты. Молекулы химических лекарств слишком малы, чтобы считаться иммуногенными, и обычно не распознаются иммунной системой как «захватчики». В случае биологических препаратов, в зависимости от препарата, иммунная система человека может быстро идентифицировать молекулу, а затем вызвать иммунный ответ, чтобы удалить большую молекулу, которую она считает чужеродным веществом. Это может разрушить — или, в редких случаях, усилить — активность биофармацевтического препарата.

Почти все биологические препараты могут вызывать выработку антител, хотя большинство антител имеют благоприятные клинические последствия. Образование антител может быть вызвано крошечными фрагментами примесей, контактом с сывороткой пациента или ферментативными каскадами после приема дозы.

Комплексное производство биопрепаратов
Хрупкость биологических макромолекул и чувствительность живых клеток, производящих биологические препараты, обуславливают сложные производственные требования к ферментации, асептической обработке, хранению и тестированию. Хотя активный ингредиент химических фармацевтических препаратов обычно представляет собой уникальную молекулу, подлежащую хорошо зарекомендовавшим себя аналитическим тестам, в биологических препаратах активный компонент часто представляет собой часть большой макромолекулы. Эта макромолекула, в свою очередь, представляет собой модификацию исходного белка или полипептида и других биологических веществ, которые невозможно четко охарактеризовать. Белковые и полипептидные продукты могут содержать вариабельные комплексы, то есть иметь различное количество одинаковых компонентов в молекулах. Кроме того, биологические препараты могут иметь различия в поверхностном сахаре (гликозилировании) или структуре сворачивания, в зависимости от того, как они производятся. В случае биологических препаратов также существует вероятность микробиологического загрязнения исходных материалов.

Поскольку биологические препараты часто гетерогенны по присутствующим молекулам и/или полипептидам, они имеют профиль примесей, который зависит и может варьироваться в зависимости от процессов, используемых для изготовления и тестирования каждой партии. В случае биологических препаратов необходимо определить белковую смесь, а также охарактеризовать активный агент и вспомогательные агенты. Другими словами, продукт не обязательно должен быть гомогенным, если биологический препарат действует через молекулярную группу. Кровь, например, является биологическим веществом (согласно классификации Управления по контролю за продуктами и лекарствами США), которое не состоит из одной однородной молекулы.

Это не означает, что при производстве биологических препаратов отсутствуют меры контроля качества; на самом деле верно как раз обратное. Типичный процесс производства химического препарата может включать от 40 до 50 критических испытаний. Процесс биологического препарата может содержать 250 или более. В биологическом производстве используются специализированные процессы, которые не всегда напоминают установки, машины или оборудование, используемые для производства химических лекарств. Строительство и проверка новых объектов являются непропорционально дорогостоящими и отнимают много времени. Это помогает объяснить глобальную нехватку биопроизводственных мощностей и разницу в стоимости биологических и химических препаратов.